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摘要
近日，上海华奥泰生物药业股份有限公司（以下简称“华奥泰”）收到美国FDA通知，同意公司研发的靶向CD73抗原的第三代抗体偶联药物 (ADC) 项目HB0052进入临床试验，这是华奥泰生物首款获得FDA批准进入临床的抗体偶联药物项目。
HB0052是一款以拓扑异构酶抑制剂为载荷的First-in-Class创新型免疫抑制靶点的ADC，具有双重抗肿瘤机制，在多个实体瘤适应症具有应用潜力，具有全球竞争力，曾入选上海市科委实施的“上海市2023年度科技创新行动计划启明星项目”（项目编号：23QB1400400）。华奥泰总经理朱向阳博士对此表示赞赏与期待。HB0052分子具有优异的CMC特性、良好的抗肿瘤作用，有望在临床上为广大肿瘤患者，特别是那些PD-1/PD-L1治疗耐受或无效的患者带来获益；希望HB0052尽早启动临床研究，为广大患者带去福音。同时，HB0052的获批标志着华奥泰已建立了完善的抗体偶联药物研发平台，为后续开发更多ADC项目奠定基础。
关于HB0052
CD73抗原表达于肿瘤微环境中的各类细胞，包括基质细胞、肿瘤细胞、浸润免疫细胞及上皮细胞等，尤其在肿瘤细胞和部分浸润免疫细胞中高表达。在肿瘤微环境中，低氧诱导癌胞表面过表达CD73，将AMP水解为腺苷，腺苷能够抑制免疫细胞功能，促进肿瘤生长。通过抗体阻断CD73的酶活可解除CD73的免疫抑制功能，增强抗肿瘤效果。CD73蛋白由3个结构域组成，N端结构域包含2个锌离子结合位点，C端结构域含有底物AMP结合位点，N端和C端结构域通过一个短螺旋连接，该螺旋可控制CD73的运动。CD73存在“开放”和“封闭”两个构象，CD73通过开放构象和封闭构象的循环转变来发挥其酶活功能（如图1）。
图1 CD73催化AMP生成腺苷的结构示意图
HB0052是基于华奥泰抗体偶联药物平台研发的首款以拓扑异构酶抑制剂为载荷，靶向CD73抗原的抗体偶联药物。该ADC分子能同时发挥抗体介导的免疫系统调节功能以及毒性小分子对肿瘤细胞的杀伤功能，具有协同抗肿瘤作用。临床前动物模型研究表明HB0052的抗肿瘤效果优异；非人灵长类动物中开展的临床前药代动力学结果显示HB0052呈线性药代特征，血浆稳定性良好，非特异性脱落水平低，具有较长的半衰期和令人满意的药代动力学特性；毒理研究显示HB0052安全性和耐受性良好。HB0052有望成为新一代肿瘤治疗药物。
图2 ADC药物抗肿瘤的机制图
竞争格局
目前，国内外以CD73为靶点的药物均尚未上市。最早处于临床Ⅲ期研究阶段，开发的适应症有实体瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌等。其中，阿斯利康研发的Oleclumab（抗CD73单抗）研发进度最快，目前处于III期试验阶段用于同步放化疗后的不可切除NSCLC治疗。国内外还有多家企业开发针对CD73单抗分别处于临床研究或早期研究阶段。